Una respuesta inusual de la inmunidad en pacientes con depresión mayor

En un estudio publicado en la prestigiosa revista EBioMedicine -The Lancet, investigadores argentinos del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires (Fmed), Instituto de Medicina Experimental (IMEX, CONICET- Academia Nacional de Medicina) y del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI, CONICET-Universidad Nacional de Córdoba), encontraron que los monocitos -células inmunológicas- de pacientes con depresión mayor presentaban cambios significativos en su proporción y estado de activación y que la ketamina, un anestésico, modifica la funcionalidad de éste tipo celular a dosis subanestésicas lo que explicaría en parte su  potente acción antidepresiva.

Los resultados de las investigaciones, se lograron en contacto directo con la práctica clínica. Se evaluó el perfil inmunológico de pacientes adultos que fueron hospitalizados por intentos de suicidio y diagnosticados con depresión mayor, en hospitales de la ciudad de Buenos Aires. Observaron no solo un aumento de citoquinas pro-inflamatorias sino también que un grupo de células de la inmunidad innata, los monocitos, se comportan de manera inusual: hay un cambio en las proporciones de un subgrupo denominado monocitos no-clásicos, pero también un incremento en la activación de los monocitos denominados clásicos.

Teniendo en cuenta, entonces, este perfil inflamatorio y que la ketamina era propuesto como un potente antidepresivo se buscó entender el efecto de la ketamina sobre el sistema inmunológico que pudiera explicar su acción antidepresiva.

Una enfermedad predominante

La depresión es la primera causa a nivel mundial de discapacidad, según datos de la Organización Mundial de la Salud y una de las principales causas de suicidio. La ketamina, en dosis menores a las usadas como anestésico, se evalúa como alternativa a los antidepresivos tradicionales y podría ofrecer un medicamento con capacidad de mejorar de manera rápida los síntomas de esta enfermedad.

“El problema que tiene la ketamina, que en su desarrollo original en la década del ’60 se diseñó como un anestésico, es que es una sustancia que tiene un potencial alto de abuso y algunos efectos colaterales, como la disociación [trastorno mental], que dificulta su uso”, aclara Federico Daray, psiquiatra e investigador independiente del CONICETen el Instituto de Farmacología.

“Los antidepresivos que usamos hoy en nuestra práctica médica tardan entre dos y seis semanas en actuar, y ninguno tiene acción con una única toma. En cambio una única infusión de ketamina tiene una acción antidepresiva que inicia a las 24 horas y dura hasta siete días. Esto la hace muy atractiva y es lo que amerita que se estudien en profundidad estos mecanismos mediante los cuales, por una vía distinta a la de los antidepresivos tradiciones, la ketamina genera el efecto antidepresivo”, amplía Daray.

La vía de administración endovenosa de la ketamina, aclaran los científicos, hace que no sea apta para el tratamiento ambulatorio (que son los que no requieren internación hospitalaria), por eso, los resultados que se obtuvieron abren la posibilidad de que conociendo las bases de su mecanismo de acción se pueda pensar en el desarrollo de nuevos medicamentos que sorteen sus complicaciones y conserven el efecto antidepresivo.

Un compuesto similar a la ketamina, un isómero, llamado esketamina fue recientemente aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos, para un uso por vía inhalatoria pero limitado y sólo administrado en el ámbito hospitalario para casos de depresión mayor resistente, que es aquella en la que el paciente no responde al tratamiento con por lo menos dos terapias con drogas tradicionales.

Efectos sobre el sistema inmunológico, caminos a explorar desde la clínica y la ciencia básica

En los experimentos in-vitro que realizaron con cultivos celulares, los científicos observaron que la administración en dosis bajas subanestésicas de la ketamina, produce una diferenciación y polarización de los monocitos hacia macrófagos con un perfil específico de activación que se denomina M2-like a través de los receptores NMDA y la activación de la vía mTOR.

“Esto nos orienta a estudiar otros fármacos que activen el sistema de receptores NMDA [N-metil-D-aspartato], que es sobre el que actúa este anestésico y tengan un perfil farmacológico más favorable que la ketamina”, explica Andrea Errasti, investigadora independiente del CONICET en el Instituto de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, quien dirigió la investigación junto con Federico Daray y Antonio Carrera Silva, investigador adjunto del CONICET, en el IMEX-ANM.

“En esas vías [activadas por la ketamina] hay otras moléculas que pueden ser target con interesante repercusión clínica y que desde el punto de vista farmacocinético sean más seguros de utilizar que la ketamina y sus derivados”, amplía Wanda Nowak, investigadora de la Fmed y primera autora de la publicación.

“Este trabajo, que es producto del esfuerzo de investigación básica y clínica de diferentes grupos que incluyó también el análisis del perfil inmunológico de animales de experimentación que fueron inyectados con ketamina en dosis subanestésicas por vía intraperitoneal, tratando de emular las infusiones que se hacen en humanos. Estos experimentos, realizados en el CIBICI, mostraron cambios en el compartimentos de células de la inmunidad innata (monocitos y macrófagos) tanto en médula ósea como sangre periférica y sistema nervioso central, y como la ketamina favoreció la presencia de macrófagos con perfil anti-inflamatorio”, detalla Errasti.

“Lo más novedoso del trabajo es que investiga las respuestas humoral y celular del sistema inmune en pacientes con depresión mayor e intenta definir un perfil de activación específico agrupando varios parámetros, lo que permitiría medir la contribución de la respuesta inflamatoria en el proceso”, explica Carrera Silva.

“Nuestros nuevos proyectos, van hacia eso: a poder caracterizar con mayor especificidad este perfil de activación del sistema inmune en estos pacientes”, confían Demián Rodante y Leandro Grendas médicos psiquiatras que participaron del hallazgo.