Una barrera natural para los tumores hipofisarios

La hipófisis es una glándula maestra que regula funciones vitales del cuerpo. En este órgano se desarrolla entre el 10 y el 25 por ciento de los tumores intracraneales, pero rara vez se malignizan: apenas el 0,2 por ciento de los casos. El grupo que dirige Ana De Paul, investigadora adjunta del CONICET en el Centro de Microscopía Electrónica del Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (INICSA, CONICET-UNC) analiza hace años el funcionamiento normal de este órgano y más recientemente se abocó al estudio de los tumores que allí se producen, gran parte de los cuales permanecen clínicamente ocultos y con un tamaño estable durante muchos años.

“El contraste entre la alta prevalencia de tumores hipofisarios y su naturaleza benigna nos llevó a investigar los mecanismos de control o reparación celular que intervienen para evitar que la glándula malignice”, explica De Paul. Esta incógnita motivó el trabajo de tesis de doctorado de la becaria del CONICET María Eugenia Sabatino, quien determinó que la senescencia celular es una de las principales respuesta en los tumores hipofisarios inducidos experimentalmente. Estos resultados fueron publicados en la revista Endocrine-Related Cancer.

La senescencia celular consiste en un arresto estable de la división, es decir que se detiene el ciclo a través del cual la célula se multiplica. A diferencia de la apoptosis, que implica la muerte frente a un daño agudo, este proceso suele aparecer asociado a daños crónicos de menor magnitud y permite que la célula continúe cumpliendo sus funciones pero sin replicarse.

“Este es un ámbito que viene cobrando relevancia porque originalmente se lo asoció al envejecimiento celular, por haber atravesado un determinado número de duplicaciones. Sin embargo, se ha descripto que aparecen signos de senescencia en contextos tumorales no relacionados con ese fenómeno. Entonces comenzó a entenderse como un posible mecanismo de barrera a la tumorogénesis”, explica Sabatino. Es decir que este fenómeno constituiría un freno intrínseco al proceso de formación de tumores que se generan justamente por la proliferación celular descontrolada.

En la bibliografía científica previa se citan tres factores principales que protegerían al organismo frente a la formación de tumores. El primero sería una falta de irrigación sanguínea. Sin embargo, “en el caso del desarrollo tumoral hipofisario existe una mayor vascularización -presencia y disposición de los vasos sanguíneos- por lo que este factor no sería la causa de la evolución tumoral”, describe la becaria. Una segunda explicación podría ser el aumento de la muerte celular por apoptosis, sin embargo ésta tampoco forma parte de la respuesta típica de la glándula, por lo que fue descartada. Entonces, la opción a considerar fue la emergencia del proceso de senescencia celular.

Con esa hipótesis en mente, usaron un modelo experimental in vivo con un tratamiento consistente en inyectar de manera sostenida altos valores de estrógeno en ratas Wistar. Este es un procedimiento muy utilizado para inducir la formación de tumores en animales de laboratorio y, a partir del mismo “pudimos estudiar la expresión de diferentes marcadores celulares y moleculares para determinar la existencia y la importancia de la senescencia celular durante el progreso tumoral hipofisario” asegura la investigadora.

“Para determinar la existencia de senescencia decidimos estudiar la expresión de la enzima beta-galactosidasa (SA-beta-gal), asociada a este proceso. Éste es el marcador más comúnmente utilizado para constatar el daño del ADN y comprobar la existencia de arresto del ciclo celular”, explica Sabatino. En los experimentos se vio que SA-beta-gal –que indica senescencia- aumentaba a medida que avanzaba el tumor. Además, se observó que si bien la senescencia era la respuesta mayoritaria, en otras regiones de la hipófisis seguía habiendo proliferación. Entonces ahí podría estar la clave del equilibrio que impide la malignización del tumor hipofisario.

También observaron claras evidencias de daño en el ADN mediante la detección de la proteína fosforilada ATM –un “sensor de daño” genético-; y la participación de p53 –considerado el guardián del genoma-. Esta última, ante un deterioro que no puede ser reparado, es capaz de provocar la muerte celular; pero si es la lesión es más leve, puede conducir a senescencia para evitar la expansión de los defectos celulares.

“También evaluamos una proteína llamada p21 que indica arresto celular, es decir que la célula ya no se divide. Su detección fue muy importante porque confirmó la existencia de un freno en el ciclo celular durante el desarrollo tumoral en la hipófisis”, explica Sabatino.

Finalmente, las científicas destacan el uso de un modelo animal para estudio de la senescencia celular como mecanismo que controla el crecimiento tumoral debido a que hasta el momento existen pocos reportes in vivo a favor de estas acciones anti-tumorales de la senescencia.

En conclusión, las investigadoras encontraron que en tumores hipofisarios la senescencia funcionaría como una barrera intrínseca a la proliferación, evitando la malignización de ésta glándula. Sin embargo, todavía falta un largo recorrido hasta llegar a una aplicación terapéutica del hallazgo. Entre otros desafíos, Sabatino explica que “las células senescentes que se generan dentro de una masa tumoral poseen, por un lado, un efecto positivo ya que implica una barrera al crecimiento, pero a su vez, comienzan a secretar productos como moléculas pro-inflamatorias que favorecen la proliferación tumoral en células del entorno”. Por lo tanto este prometedor camino abre muchas puertas, pero recién comienza a andarse.