MutS: el guardián del genoma

Las mutaciones son cambios que ocurren en todos los seres vivos, desde bacterias hasta seres humanos. Algunos se manifiestan a nivel físico o funcional, y otros no son perceptibles. Estas alteraciones se dan en el material genético y son esenciales para mediar la evolución de las especies, así como la adaptación a diferentes condiciones a las que pueden estar sometidas: clima, disponibilidad de agua y alimentos y exposición a determinadas sustancias, entre tantas otras. Pero también son la causa de numerosas patologías y procesos que pueden desembocar en la muerte.

El grupo de trabajo liderado por Mariela Monti, investigadora adjunta del CONICET en el Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUIBIC, CONICET – UNC) y profesora asistente de la Universidad Nacional de Córdoba, estudia precisamente un mecanismo que corrige los errores que ocurren durante la síntesis de ADN – es decir en la replicación- a fin de evitar su fijación como mutaciones y que se basa en la acción de una proteína llamada MutS.

Conocer los mecanismos moleculares que intervienen en la generación y reversión de mutaciones es muy importante para el diseño de estrategias de prevención y terapias más eficientes centradas en virulencia de bacterias y la resistencia que desarrollan a los antibióticos, así como en enfermedades humanas como el cáncer.

En un trabajo recientemente publicado en la revista Nucleic Acids Research, el grupo que integra Monti y otros investigadores del CIQUIBIC y del Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral (IDEHU, CONICET – UBA), identificó una nueva función de MutS que tiende a mantener la fidelidad de la replicación del genoma bacteriano. “Encontramos que esta proteína regula la acción de una ADN Polimerasa -Pol IV- que durante la síntesis de ADN puede cometer muchos errores, o sea, es mutagénica. Entonces MutS controla el acceso de Pol IV a los sitios donde se está realizando la replicación para evitar que esta ADN polimerasa introduzca nucleótidos incorrectos en la nueva hebra de ADN”, comenta la científica.

“MutS forma parte de un sistema de reparación llamado Mismatch Repair que hasta el momento sólo se sabía que tenían dos funciones en bacterias: revertir los errores que ocurren durante la síntesis del ADN -es decir en la replicación-, y evitar que las secuencias de ADN que no son iguales entre ellas se combinen. La importancia de este mecanismo en la preservación de la información genética es tan grande que su descubrimiento y descripción le valió a Paul Modrich el Premio Nobel de Química en 2015”, explica la investigadora.

¿Cómo ocurre el proceso de replicación?

Los cromosomas están constituidos por dos cadenas de ADN entrelazadas en forma de hélice. Esas hebras se separan formando una burbuja de replicación, donde cada una de ella funcionará como molde para generar una nueva cadena de ADN.

En esa burbuja intervienen diferentes proteínas encargadas de realizar la síntesis de las nuevas cadenas de manera coordinada, permitiendo el avance de dos horquillas de replicación en sentido opuesto. Es justamente en estos sitios de replicación activa donde actúa MutS para impedir que Pol IV introduzca mutaciones.

Pol IV: el costo de mantenerse vivo

Pol IV es una enzima que interviene en el proceso de replicación sólo cuando ocurre algún problema, para evitar que la síntesis de ADN se detenga. Por ejemplo, cuando las proteínas encargadas de sintetizar la nueva cadena – las ADN polimerasas replicativas- encuentran algún daño frenan el proceso. Esto puede ser nocivo para la célula y desembocar en su muerte.

“Entonces, la polimerasa replicativa, llamada Pol III, es sustituida temporalmente dentro de la maquinaria de replicación por una alternativa que sí es capaz de replicar ADN dañado: Pol IV. Esto permite que la célula pueda continuar el proceso de replicación”, describe Monti.

El problema radica en que muchas veces Pol IV comete errores en la replicación -introduce nucleótidos incorrectos- que pueden producir mutaciones en el genoma. Éstas pueden ser perjudiciales para la célula o beneficiosas, como en el caso de la resistencia a antibióticos que adquieren algunas bacterias.

MutS al rescate

“Cuando la polimerasa Pol IV comienza a sintetizar ADN e introduce un error, MutS lo reconoce, y es capaz de desplazarla del sitio de replicación. A la vez, MutS podría promover la degradación del ADN que ha sido sintetizado de manera errónea a través de una función correctora de la polimerasa replicativa Pol III. Entonces Pol IV puede actuar para aliviar las paradas de replicación, pero si comete un error, MutS limitaría su permanencia e impediría la fijación de mutaciones”, explica la investigadora.

Esta es la primera vez que se propone que esta proteína de reparación, MutS, podría estar modulando una actividad que es inherente al proceso de replicación en bacterias. Entonces reparación y replicación aparecen como dos procesos que no se dan de manera independiente en la célula sino que están interrelacionados.