La proteína c-fos en la neurociencia

Todos los organismos vivientes poseen en todas y en cada una de sus células unas moléculas extraordinariamente largas, compuestas como cadenas de millones y millones de eslabones, llamadas ácido desoxirribonucléico (ADN) que contienen toda la información necesaria para la vida de un organismo. Son nada más y nada menos que el conjunto de instrucciones que cada cual tiene para poder fabricar correctamente el propio cuerpo con todas sus partes y funciones. A la totalidad de moléculas de ADN que hay en cada célula se la llama genoma.

Toda esta información está escrita en páginas independientes de aproximadamente unas quinientas o mil pares de bases (que podrían ser imaginadas como letras) que constituyen un gen e instruyen la fabricación –la síntesis– de una proteína. Estas son moléculas primordiales – de ahí deriva su nombre- y son como los ladrillos básicos que forman un cuerpo. Algunas tienen funciones estructurales y otras funciones operativas, como las enzimas.

Si bien los procesos que regulan la expresión de genes y que controlan el crecimiento celular se conocen relativamente bien, cómo las células satisfacen su demanda de componentes de membrana requeridos para estos eventos de crecimiento y diferenciación morfológica aún sigue siendo un misterio. La investigadora superior del CONICET, Beatriz Caputto, en el Centro de Química Biológica de Córdoba (CIQUIBIC, CONICET-UNC), junto con su grupo de investigación, aborda el tema con un estudio en el que se analizó la participación de un gen denominado c-fos en este fenómeno.

C-fos- explica la investigadora- es un protooncogén que codifica para una proteína del mismo nombre, la cual participa en el control de la transcripción, que es el proceso en el cual la información contenida en el ADN se transcribe a ARN, para luego ser traducido a una proteína. En esa etapa regula la expresión de muchos de los genes implicados en los procesos relacionados con la proliferación, diferenciación y muerte celular. “Generalmente, la expresión de c-fos en las células en estado de reposo es muy baja y se activa ante un estímulo determinado”.

El experimento

En 1995 se obtuvieron las primeras evidencias de que c-fos, además de su actividad nuclear, regula metabolismos claves para la génesis de membranas en el citoplasma celular. “Se asocia a componentes del retículo endoplásmico, sitio principal de síntesis de fosfolípidos, y activa enzimas claves de su síntesis, lo cual fue observado en determinados tipos celulares”, detalla Fabiola Velázquez, miembro del equipo.

Pero ¿qué pasa si c-fos no está presente? El grupo de científicos intentó responder esta pregunta mediante el estudio de dos grupos de ratones: unos no tenían la proteína (ratones knock out o c-fos -/-) y otros sí (ratones wild type ó c-fos +/+).

“De los ratones knock out para c-fos sobrevive sólo un 40 por ciento al nacer y viven menos tiempo en comparación con sus hermanos wild type, más o menos hasta los siete meses de vida, además de presentar distintos tipos de alteraciones. Una de las principales diferencias es que los ratones mutantes (knock out) son un tercio más pequeños que sus hermanos normales”, explica Velázquez.

De esta manera, los investigadores se preguntaron si estas diferencias se daban debido al contenido de un menor número de células, a un menor tamaño celular, o una combinación de ambos factores. Para resolver este interrogante se centraron en el estudio del sistema nervioso central de los roedores, ya que muchas de las alteraciones eran de índole comportamental, tales como problemas en la memoria a largo plazo, hiperactividad, respuesta disminuida a estímulos externos, alteraciones en el apareo (ya que no son fértiles) y en el sueño, por ejemplo.

Lo que observaron fue que el sistema nervioso central tiene un menor tamaño que el habitual y que a nivel de la corteza cerebral, en particular, hay un menor número de células totales, sin diferencias significativas en el tamaño celular. Al analizar otros órganos, como hígado, riñón y células de la sangre, se observaron resultados similares; por lo que se llegó a la conclusión de que la falta de c-fos en los ratones knock out conduce a una disminución en el número de células más que a diferencias en su tamaño. Debido a que prácticamente la totalidad de las células presentes en la corteza cerebral adulta se genera por la actividad de proliferación y diferenciación de las células madres progenitoras neurales presentes en la corteza cerebral en desarrollo, los investigadores ahondaron en el estudio del efecto de la falta de c-fos en esta población celular.

Es así que “al analizar la corteza cerebral embrionaria vimos que la población de células madres neurales en cuanto a su cantidad no se veía significativamente afectada, pero observamos un incremento en la muerte celular por apoptosis en los animales knock out en comparación con los wild type” detalla la investigadora y agrega que “al mismo tiempo, aparte de presentar mayor muerte, las células madre progenitoras neurales c-fos -/- presentan una menor tendencia a la diferenciación neuronal lo cual se observó usando distintos marcadores específicos de células neuronales”.

En resumen, los resultados del trabajo realizado muestran que la proteína c-fos participa, mediante su función como factor de transcripción, en la regulación del desarrollo normal de la corteza cerebral, ya que su ausencia en los animales c-fos -/- genera que éstos sean de menor tamaño al normal. Estas observaciones, sumadas a estudios anteriores realizados en estos animales, permiten, destacar la importancia del proto-oncogén c-fos en la homeostasis tisular y en el desarrollo normal.

El rol de c-fos en el crecimiento tumoral

Algo interesante de destacar es que trabajos anteriores del laboratorio de la investigadora Caputto demuestran que en tumores del sistema nervioso central y periférico de ratones, la proteína c-fos sostiene el crecimiento de los mismos a través de su función citosólica, mientras que en una población celular normal con gran capacidad de proliferación y diferenciación como es la población de células madres progenitoras neurales estudiadas, c-fos actúa mediante su función nuclear.

Es por ello que actualmente se proyecta estudiar la importancia de este proto-oncogén en la población de células madres tumorales derivadas de tumores del sistema nervioso, teniendo en cuenta la importancia de esta población celular en el crecimiento y la recidiva tumoral.