Jugadores esenciales en el proceso de degeneración neuronal

Nicolás Unsain, investigador asistente del CONICET en el Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martin Ferreyra (INIMEC, CONICET-IMMF-UNC) regresó al país hace poco menos de un año, después de realizar su posdoctorado en Montreal, Canadá, para estudiar porqué los axones comienzan a fallar en patologías como el Parkinson, Alzheimer, glaucoma y muchas otras que incluyen la degeneración neuronal. “Pero para esto es necesario, a la vez, saber qué hace el axón para mantenerse funcionando correctamente, su biología normal: qué le gusta comer, con quién le gusta charlar, qué necesita para poder cumplir su rol”, comenta el Doctor en Ciencias Biológicas por la Universidad Nacional de Córdoba.

En trabajos anteriores logró poner en el centro del mecanismo molecular a través del cual degeneran los axones, a una proteína llamada caspasa-3, que se creía sólo involucrada en la muerte neuronal del desarrollo. La muerte celular programada -o apoptosis- en general y, en particular de las neuronas, es un proceso normal para esculpir los tejidos y órganos durante el crecimiento.

La mayor parte de los órganos están formados –son funcionales- al momento del nacimiento. El cerebro, por el contrario, comienza su desarrollo en la etapa embrionaria pero continua después del nacimiento ya que necesita de la interacción con el ambiente, a través de los sentidos, para terminar de esculpirse positivamente, es decir, lograr que se mantengan las conexiones que funcionan correctamente y que son necesarias para desenvolverse en ese entorno específico. El ambiente opera como guía para que el sistema nervioso se forme adecuadamente y en esta instancia la degeneración axonal y la muerte neuronal ocupan un lugar esencial. Unsain asegura que “lo interesante de conocer cómo se da este proceso en etapas de desarrollo radica en que, creemos, es el mismo mecanismo que produce la degeneración de axones que da origen a las patologías neurodegenerativas”, y hacia allí avanza con sus investigaciones actuales.

Las caspasas, como explica Unsain, no sólo inducen la muerte del cuerpo celular, sino que también modulan o regulan la degeneración selectiva de axones. “Esto quiere decir que hay neuronas que en el proceso de morfogénesis no se destruyen completamente, sino que un brazo del axón, que se fue a un lado del cerebro, es selectivamente destruido pero otros siguen existiendo y la célula queda viva. Es una destrucción parcial de la neurona en el que estas proteínas juegan un rol fundamental”, explica el investigador.
La pregunta es, entonces, cómo se regula actividad de dicha enzima y en ese punto comienza a cobrar importancia otra proteína denominada inhibidora de apoptosis o XIAP.

Ésta es muy estudiada en cáncer porque esta sobreproducida en algunos tumores e impide que las células cancerígenas mueran. Al inhibir a las caspasas que inducen la muerte celular, estos tipos de cáncer son muy resistentes a los tratamientos. Entonces hay muchas investigaciones en torno a cómo disminuir la presencia de XIAP.

Sin embargo, el estudio de la función de esta proteína en el sistema nervioso central a pesar de que se expresa en mucha cantidad es bastante reciente y el investigador comenzó a seguir esta pista hace ya algunos años. A través de experimentos con ratones se pudo comprobar que en ausencia de caspasa-3 las neuronas no degeneran. Por otra parte, se vio que al inhibir XIAP hay más actividad de caspasas y, por ende, mayor degeneración de axones y por el contrario, si se sobre expresa XIAP disminuye la degeneración axonal.

De esta manera, XIAP se posiciona como la única proteína que se sabe tiene un efecto directo sobre la regulación de las caspasas. Esto hace que la investigación en torno a una proteína que interviene en la regulación de las caspasas, cobre mayor relevancia.