Especialistas del CONICET estudian la evolución de la resistencia a antibióticos en un paciente con fibrosis quística

Investigadores e investigadoras del CONICET estudiaron la evolución de uno de los principales mecanismos de resistencia a antibióticos. A diferencia de muchos estudios clásicos, lo hicieron mediante un abordaje original: el seguimiento de una infección crónica con la bacteria Pseudomonas aeruginosa de veinticinco años, en un paciente con fibrosis quística (enfermedad crónica que provoca la acumulación de moco espeso y pegajoso en los pulmones, el tubo digestivo y otras áreas del cuerpo). Esto permitió analizar en detalle molecular y genético la evolución de la bacteria infectante en su ambiente natural, el pulmón del paciente. Los resultados fueron recientemente publicados en mBio, revista de la American Society for Microbiology.

El trabajo fue posible gracias a un trabajo multidisciplinario entre el laboratorio de Andrea Smania, investigadora del CONICET en el Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUIBIC, CONICET-UNC), el grupo liderado por Alejandro Vila, investigador del Consejo en el Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR, CONICET-UNR) y Diego Moreno, investigador del CONICET en el Instituto de Química Rosario (IQUIR, CONICET-UNR). La primera autora, Antonella Colque, llevó a cabo el trabajo como parte de su tesis doctoral realizada con el apoyo de una beca de CONICET en el laboratorio de Smania.

Aunque el estudio realizado por los especialistas del CONICET duro aproximadamente cuatro años, no habría sido posible si un grupo de investigación clínico no hubiera empezado hace veinticinco años a colectar muestras de esputo del paciente.

La resistencia bacteriana a antibióticos va en camino a convertirse en la principal causa de muerte en el mundo, debido a la diseminación de las llamadas superbacterias. La bacteria Pseudomonas aeruginosa está en el segundo lugar en la lista de bacterias que requieren nuevos antibióticos, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Si bien esta bacteria se encuentra en el ambiente, puede causar infecciones en pacientes hospitalizados, debilitados o inmunocomprometidos. Es frecuente que los pacientes con fibrosis quística contraigan infecciones pulmonares crónicas causadas por este patógeno, que pueden durar varias décadas, a veces llegando a ser fatales. El ceftolozano es un antibiótico de última generación para el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa. Sin embargo, en muy poco tiempo se ha informado resistencia al mismo, lo que disparó una señal de alarma.

En general, una única cepa de P. aeruginosa predomina y persiste por el resto de la vida del paciente, evolucionando y diversificándose en el pulmón como hábitat natural. La cepa ancestral genera un linaje bacteriano muy complejo y numeroso. Dado que una nueva generación de P. aeruginosa se produce entre una y dos horas, durante años se suceden decenas de miles de generaciones. Como el ambiente de las vías respiratoria es muy cambiante, en parte debido a los tratamientos prolongados con antibióticos, las poblaciones de bacterias en un paciente con una infección crónica son notablemente diferentes de aquellas del ancestro que inició la infección. Por eso, los investigadores decidieron abordar la complejidad de este sistema siguiendo la evolución de estas bacterias en un paciente fibroquistico tratado con antibióticos durante veinticinco años para combatir esta infección crónica.

A partir de un caso clínico en el Hospital Universitario Rigshospitalet de Copenhague, Dinamarca, los investigadores estudiaron las bases moleculares que rigen las trayectorias evolutivas de las bacterias multirresistentes. El estudio genético de los “registros fósiles” de un linaje de P. aeruginosa hipermutador permitió identificar que el gen de la proteína PDC, que inactiva antibióticos β-lactámicos, acumulaba la mayor cantidad de mutaciones. Por un lado, las variantes de PDC evolucionadas fueron capaces de conferir resistencia a los antibióticos β- con los que había sido tratado el paciente, como era predecible. Sorprendentemente, estas variantes también eran capaces de inactivar al ceftolozano, antibiótico β-lactámico de última generación que nunca fue utilizado en el tratamiento del paciente. Utilizando una homología deportiva, es como si un atleta entrenado para competir en natación saliera campeón en un torneo internacional de tenis. Un estudio de la estructura de las variantes evolucionadas PDC y de los antibióticos reveló que un antibiótico convencional utilizado en el tratamiento (ceftazidima) posee una semejanza química al ceftolozano que le permite a PDC desarrollar esta extraordinaria potencialidad de resistencia colateral.

Este abordaje, junto con la elección de un sistema de estudio complejo que refleja el entorno real donde ocurre la evolución, permitió identificar el vínculo entre el historial de prescripción de antibióticos y la evolución de la resistencia a los antibióticos dentro del paciente basada en la adaptación de la enzima PDC. “La sorprendente plasticidad de la proteína PDC nos advierte sobre la existencia de una evolución inesperada de resistencia, particularmente en el contexto de una infección crónica por una cepa hipermutadora”, destaca Smania. “Nuestro conocimiento actual sobre la evolución de la resistencia bacteriana a los antibióticos se deriva de estudios clínicos, microbiológicos y bioquímicos que se realizan sin conexión entre sí, y en condiciones controladas”, señala Vila.

De acuerdo con Smania: “Estos hallazgos resaltan la necesidad de identificar todas las nuevas variantes de bacterias que proporcionen fenotipos resistentes a los antibióticos más robustos, así como la importancia de la investigación traslacional, que acerque los resultados obtenidos en el laboratorio a la práctica médica. De hecho, nuestros resultados pueden ser aprovechados en la clínica para la toma de decisiones a la hora de prescribir un tratamiento con antibióticos de pacientes fibroquisticos”.

Alejandro Moyano, Andrea Smania, Andrea Albarracín Orio y Gabriela Hedemann. Foto: gentileza investigadores.